Случай успешной интенсивной терапии раннего послеоперационного осложнения у больной после операции: тимэктомия, субтотальная резекция щитовидной железы. /Рубан В.В. Зеулина Е.Е.Научный руководитель: д.м.н., проф. Садчиков Д.В./ ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава РФ Актуальность. Генерализованная миастения — органонеспецифическое аутоиммунное заболевание из группы антительных болезней рецепторов, клинически проявляющееся слабостью и патологической утомляемостью разных групп поперечно-полосатых мышц. Миастения — практически единственное заболевание данной группы, при котором показатель улучшения состояния после тимэктомии достигает 60–80%. Цель исследования. Изучить действие АХЭ препаратов в послеоперационном периоде у больных с миастенией. Материалы и методы. Проводилось клиническое наблюдение больной с диагнозом: Гиперплазия вилочковой железы. Миастения, генерализованная форма, тяжелое течение.  ДТЗ IV ст. Состояние стойкого медикаментозного эутиреоза. 11.11.2013 операция: Верхняя продольная стернотомия, тимэктомия. Субтотальная резекция щитовидной железы. Результаты.  Больная поступила в ОРИТ №2 ГУЗ "ОКБ" 11.11.13 в раннем п/о периоде. /Из анамнеза:/ находилась на лечении в отделении эндокринологии в 2013 г, по поводу ДТЗ IV cт. в ст. висцеропатии. Выявлена клиника миастении, диагностирована гиперплазия вилочковой железы, начата терапия метипредом 16 мг, калимином 240 мг, достигнут медикаментозный эутиреоз, субкомпенсация миастении. 11.11.13 - оперативное вмешательство. В виду нарастания клиники миастении, доза калимина увеличена до 360 мг. Не исключался аутоиммунный генез миастении. Проведен плазмоферез N3: без эффекта. Переведена на прозерин, увеличена доза ГКС. 23.11.13 прогрессирование миастении на фоне увеличения дозы АХЭ препаратов, вызвавшего повышение концентрации ацетилхолина в синапсе с развитием пролонгированного деполяризующего блока. Начата ИВЛ. 3.12.13 после прозериновой пробы отмечена положительная динамика, эффективное спонтанное дыхание, экстубация. Переведена на п/к введение прозерина, С 4.12.13 отмечается снижение эффекта от прозерина, вновь начата ИВЛ. С 26.12.13 состояние больной с положительной динамикой, переход на самостоятельное дыхание. 09.01.14 переведена в отделение неврологии. 16.01.14 выписана из ОКБ. Выводы. Увеличение дозы АХЭ препаратов в раннем послеоперационном периоде вызвало повышение концентрации доступного ацетилхолина в нервно-мышечном синапсе и снижение активности псевдохолинэстеразы плазмы, что вызвало развитие продолжитель­ного деполяризующего блока.  Т.о. вопрос адекватного применения АХЭ средств в п/о периоде у больных с миастенией требует тщательного, индивидуального анализа конкретной клинической ситуации.
Рубан В.В., Зеулина Е.Е. Случай успешной интенсивной терапии раннего послеоперационного осложнения у больной после операции: тимэктомия, субтотальная резекция щитовидной железы. // Бюллетень медицинских Интернет-конференций, Vol. 4, Issue 4, 2014, pp. 343-343

Myasthenia Gravis – аутоиммунное заболевание, при котором вырабатываются антитела (АТ) к никотиновым ацетилхолиновым рецепторам (АХР) постсинаптической мембраны мышц, вследствие чего нарушается прохождение импульса от нервной к мышечной клетке. Клиническим проявлением такой аутоиммунной агрессии является патологическая мышечная слабость и утомляемость (Гехт Б.М., Коломенская Е.А., Успенская Л.В, 1965; Кузин М.И, Гехт Б.М, 1996). Основным аутоантигеном при миастении является АХР постсинаптической мембраны. АХР – это трансмембранная молекула, состоящая из 5 субъединиц. Ацетилхолиновые рецепторы могут рассматриваться как преобразователи сигнала (Lindstrom J, 1997), функцией которых является передача внеклеточных сигналов внутрь клетки. Для АХР лигандом является нейромедиатор ацетилхолин. Все субъединицы рецептора (α)2, β, γ и δ - гликозилированы. В зависимости от стадии развития организма мышечный АХР имеет два варианта: эмбриональный содержит γ-субъединицу, у взрослых она заменяется на ε-субъединицу (Vincent A. et al., 2000). Известно, что существует два подтипа АХР: мышечный, содержащий α1 и β1 субъединицы и нейрональный, содержащий α2-9 и β2-4 субъединицы (Уткин Ю.Н. и др., 1999). Нейрональные АХР локализованы пост-, пери-, экстра-, и пресинаптически и могут являться мишенями при некоторых заболеваниях ЦНС (Lindstrom J, 1997). Патогенетическую роль АТ доказывает развитие экспериментальной аутоиммунной миастении (EAMG) у животных, иммунизированных сывороткой крови и лимфоцитами больных миастенией (Wang Z. et al., 2000). При этом происходит сенсибилизация CD4+ клеток и появление в крови подопытных животных высокоаффинных IgG антител, реагирующих с мышечными АХР (Bellone M. et al., 1993; Karachunski P.I. et al., 2000). Аутоантитела при миастении направлены к различным участкам (Zimmermann C.W. et al.,1993; Vincent A. et al., 2000) и субъединицам (Oda K, 1993; Tsouloufis Th. et al., 2000) АХР, при этом сывороточный пул АТ на 80% состоит из молекул, направленных против главного иммуногенного региона (участок 67-76) экстрацеллюлярного домена (1-209) α1–субъединицы АХР. Определение общей концентрации аутоантител в сыворотке крови позволяет с вероятностью до 80% подтвердить диагноз миастении, но не дает возможности провести корреляцию между количеством обнаруженных АТ и тяжестью состояния, особенностями распределения мышечной слабости, а также характером течения патологического процесса.
М.: 2002. - 22 с.: ил.; 21 см.

Цель: анализ эпидемиологических и демографических характеристик пациентов с миастенией гравис в Самарской области. Материал и методы. Проанализированы данные электронного регистра областного миасте-нического центра, содержащего сведения о 340 пациентах. Распространенность миастении в области составила 9,7; средняя ежегодная заболеваемость за последние 10 лет — 0,73 на 100000 населения. Результаты. Полученные значения сопоставимы с общемировыми характеристиками болезни, но превышают показатели ряда отечественных исследований. Заключение. Подтверждено, что в регионах, где работают специализированные миастенические центры, эпидемиологические показатели всегда выше.
Т.В. Романова Эпидемиологическое исследование миастении гравис в Самарской области // Саратовский научно-медицинский журнал, Vol. 8, Issue 1, 2012, pp. 91-95

Проведен сравнительный анализ двух клинических случаев у больных с миастенией, анализ течения общего обезболивания и послеоперационного периода. Отмечено влияние на них предшествующей терапии, общего состояния, сопутствующей патологии
Куприянова Е.Д. Особенности анестезиологического пособия при миастении // Саратовский научно-медицинский журнал, Vol. 7, Issue 3, 2011, pp. 599-601

Обнаружение морфологических изменений АХР постсинаптической мембраны нервно-мышечного соединения, а затем – антител (АТ) к нему определило пути исследования и стратегию лечения этой болезни на многие десятилетия. Однако количество АТ к АХР не связано с тяжестью состояния больных и не является прогностическим критерием. Постепенно расширяется круг антигенных (АГ) мишеней при миастении: нАХР и другие пре- и постсинаптические структуры, белки миоцита и др. Количество АТ к двум и более АГ также не связано между собой. Т.е., иммунная реакция протекает изолировано, является параметром иммунологического процесса, и часто не связана с параметрами состояния пациента. Вместе с тем, молекулярный и фенотипический полиморфизм миастении может быть обусловлен особенностями метаболизма, который регулируется ВНС. Регуляция осуществляется через специфические молекулярные структуры: рецепторные ансамбли, нейромедиаторы и нейропептиды. Наличие АТ к АР, ФРН может быть причиной иммунодесимпатизации и нарушения прохождения энергозависимых процессов в клетке, фосфорилирования ряда белков, белкового фолдинга. Наличие АТ к мАХР, может приводить к нарушению пластических процессов. Недостаточность симпатического звена ВНС характерна для большинства (особенно тяжелых) больных миастенией и способствует поддержанию аутоиммунного процесса. Вирусные цитозин-гуаниновые (CpG)-гипометилированные (нм) фрагменты ДНК, попадая в кровь при инфекции или вакцинации, взаимодействуют с TLR, стимулируя их ответ (Staines D., 2006). В формировании АХР участвуют шапероны (Hsp) ЭР: калнексин (CN), ERp57 и BiP (Wanamaker C. P., Green W. N., 2007). Увеличение стабильности субъединиц АХР во время посттрансляционной модификации – энергозависимый процесс (увеличение цАМФ), связанный с фосфорилированием (с участием протеинкиназы А - РКА) (Green W. N. et al.,1991). Эти процессы могут быть активированы агонистами В2-АР, ингибиторами ФДЭ, а также нейропептидами, например - VIP. У пациентов с миастенией были обнаружены АТ к Hsp 71. Их уровень коррелировал с тяжестью состояния пациентов и снижался при эффективном лечении (Munakata S., Chen M. et al,2008). Нейропептиды наравне с нейромедиаторами могут оказывать влияние не только на сердце, сосуды, органы секреции, нервно-мышечную передачу, но и на иммунные реакции, протекающие в лимфоцитах. Крыжановский Г.Н. и Луценко В.К. (1995) считают, что качественные дизрегуляционные нарушения сопровождаются заменой действующего в норме нейропептида на другой. Таким образом, предложенная патогенетическая модель развития миастении дает возможность применения новых методов патогенетической терапии и коррекции нарушений нервно-мышечной передачи (например, активируя путь через VIP/PACAP).
Журнал Патогенез.-Т.8.-№1.- 2010.- С. 48.

В литературе отсутствуют сведения об исследовании генетических вариантов БХЭ при миастении. Эта категория больных, которым в качестве препаратов компенсирующих мышечную слабость обычно назначают ингибиторы АХЭ. По данным катамнестического анализа большинство пациентов (86%) хорошо переносят препараты, но у 14% больных отмечается ограничение в применении или даже невозможность использования ингибиторов АХЭ. Есть данные об отсутствии реактивации этого фермента после введения ингибиторов АХЭ у пациентов с миастенией (Матлина Э.Ш.,1963, Ланцова В.Б., 2008). Аналогичный эффект был обнаружен у больных с диэнцефальным синдромом, но не другими заболеваниями ЦНС, при этом, активность истиной АХЭ не изменялась (Соколинская Р.А., 1965). Особенности синтеза и активность БХЭ генетически детерминированы. Генетические варианты БХЭ определяют с помощью «дибукаинового числа». В США и Европе частота встречаемости гетерозигот по атипичному аллелю составляет около 4%, частота атипичных гомозигот ~ 0,04%. В 1998 показано, что среди некоторых групп населения частота гетерозигот может достигать 11% (United States Patent № 5807671).Нами были обследованы 25 пациентов с генерализованной формой миастении и 9 здоровых доноров. Из 25 пациентов 3 имели аутоАТ к MUSK, остальные - к АХР. По нашим данным у 24 больных миастенией с различной переносимостью ингибиторов АХЭ являются нормальными гомозиготами, дибукаиновое число - более 75%. Только у одной пациентки дибукаиновое число составило 40,6%, что соответствует варианту между промежуточной гетерозиготой и атипичной гомозиготой. Особенностью больной являлось развитие тяжелых холинергических реакций с нарушениями дыхания и необходимостью длительной ИВЛ после повторного введения 1 мл прозерина, при этом первое введение ингибитора АХЭ вызывало адекватную реакцию. Время реактивации фермента у этой пациентки также было увеличено и достигало 24 часов (в норме 30 минут). Реактивация фермента была замедлена ещё у 3 пациентов (до 180 минут), и не коррелировало с генетическим вариантом БХЭ и иммунологическими особенностями. Пациенты миастений, не имеющие холинергических нарушений (N=20) имели нормальный вариант фермента и реактивация БХЭ не отличалась от нормы. В контрольной группе только 1 донор являлся промежуточной гетерозиготой. Активность БХЭ у всех обследованных нами больных и в контрольной группе находилась в пределах нормы. Таким образом, генетические варианты БХЭ не связаны с течением миастенического процесса, однако могут объяснить не стандартную реакцию на ингибиторы АХЭ у ряда пациентов. В таких случаях могут быть рекомендованы альтернативные пути компенсации двигательных нарушений, например - агонисты ADRB2.
Журнал Патогенез.-Т.8.-№1.- 2010.- С. 49.

Миастения у собак также как и у людей является аутоиммунным нервно-мышечным заболеванием. У собак в сыворотке крови выявляются аутоантитела к АХР (Garlepp M. et al., 1979) и другим антигенам, характерным для миастении, к титин-белку и рианодиновым рецепторам СР (Shelton G.D. et al., 2001). Наиболее часто по сравнению с беспородными псами болеют терьеры, золотые поисковики и чихуахуа. Dewey C.W. et al. (1997) описывают три клинических варианта миастении у собак – центральный, острый взрывной и генерализованный. Наиболее часто миастения дебютирует с генерализованной слабости и мегаэзофагуса в сочетании с дисфагией (Shelton G.D. et al., 1997). Идиопатический мегаэзофагус -плохой прогностический признак. Патологические изменения в тимусе, выявленные у собак, включают тимомы, карциномы и гиперплазию – 15 % (Breton L. et al., 1981). С целью диагностики миастении (Breton L. et al. (1981) проводится проба с неостигмином. Aubrey A., Webb et al. (1997) не рекомендуют проводить ЭМГ исследование при положительной пробе с неостигмином из-за трудностей, связанных с дачей наркоза. Обязательно проведение рентренологического исследования пищевода для выявления мегаэзофагуса. Учитывая наличие мегаэзофагуса и опасность развития аспирационной пневмонии (основной причины смерти), есть особенности их кормления: пища не должна быть сухой, во время и 10 минут после еды собака должна находиться в вертикальном положении. При наличии тимомы необходимо проведение тимомтимэктомия. Под нашим наблюдением находился 3-х летний самец -сенбернар. Заболел 3 месяца назад, похудел на 10 кг, не мог глотать, отвисала нижняя челюсть, отмечался птоз, мимическая слабость, гиперсаливация с комками слизи во рту, затруднение дыхания, утомляемость мышц конечностей (не мог долго бегать, часто садился). Большинство симптомов компенсировались на 2 часа после введения 1 мл прозерина. Рентгенологически был выявлен мегаэзофагус. Из-за невозможности купирования орофарингеальных нарушений был назначен преднизолон в дозе 1 мг/кг через день, хлористый калий, калимин (по 60 мг 3 раза в день). Хозяйке были даны рекомендации по кормлению больного животного в позе стоя на задних лапах, малыми порциями. Через 2 месяца состояние собаки улучшилось, при рентгенологическом исследовании не выявлялся мегаэзофагус, что позволило полностью отказаться от калимина и начать постепенное снижение дозы преднизолона. При отмене преднизолона через 2 месяца вернулись все симптомы миастении. Назначен повторный курс глюкокортикоидов с ингибиторами АХЭ. Азатиоприн не мог быть назначен в связи с хронической инфекцией мочевыводящих путей (собака практически постоянно получала антибактериальную терапию).Таким образом, лечение животных с аутоиммунной миастенией может осуществляться по схеме, применяемой у человека.
Журнал Патогенез.-Т.8.-№1.- 2010.- С. 57-58.

Основными препаратами для компенсации двигательных нарушений у больных миастенией являются ингибиторы холинэстеразы (АХЭ), которые используются в комплексной терапии аутоиммунной вегетативной ганглиопатии, периферических невропатий, нейродегенеративных и других заболеваний. Пациенты по-разному переносят ингибиторы АХЭ с возникновением в ряде случаев выраженных холинергических реакций на введение даже небольших доз препарата. Мы предположили, что неадекватная реакция на ингибиторы АХЭ может быть связана с генетическими вариантами бутирилхолинэстеразы (БХЭ).В работе использовался стандартный набор реактивов фирмы Вектор-Бест для определения активности БХЭ методом Эллмана (1994). Дибукаин ингибирует активность нормальной холинэстеразы в сыворотке и плазме крови и почти не подавляет активность атипичного фермента. Процент ингибирования активности ХЭ дибукаином (дибукаиновое число) – позволяет выявить различные генетические варианты фермента. Модификация метода состояла в том, что определение проводилось в стандартных плоскодонных планшетах для ИФА на приборе фирмы ПИКОН. В планшет вносили по 200 мкл реагента 1 и 4 мкл сыворотки крови (для холостой пробы 4 мкл дистиллированной воды). Планшет устанавливали в термостатируемый шейкер и инкубировали 5 минут при температуре 37 С и 600 об/мин. Затем во все исследуемые лунки вносили по 50 мкл реагента 2. Планшет устанавливали в термостатируемый шейкер и инкубировали 2 минуты при температуре 37 С и 600 об/мин. Затем считывали оптическую плотность через равные промежутки времени в течение 1–3 мин. Количество считываний было не менее трех. Производили расчет среднего изменения оптической плотности за 1 мин в опытной пробе (ΔЕоп/мин) и в холостой пробе (ΔЕх/мин). Если ΔЕоп/мин превышало 0,38 (активность холинэстеразы более 25 000 Е/л), пробу разбавляли в 5 раз физиологическим раствором и повторяли анализ. Полученный результат умножали на 5. Расчет активности холинэстеразы (А) в пробе в Е/л проводили по формуле: А = (DЕоп/мин – DЕх/мин) × фактор. Значение фактора: –195715. Расчет дибукаинового числа (ДЧ) в % по формуле Расчет прозеринового числа проводится аналогично дибукаиновому. Модификация метода позволяет обследовать большее количество пациентов, удешевляет анализ не в ущерб качеству. Данный метод является простым и удобным, имеет хорошие аналитические характеристики: высокую чувствительность, широкую линейную область определения активности фермента, хорошую воспроизводимость. Степень ингибирования ферментативной активности ХЭ в сыворотке крови прозерином (ПЧ) может использоваться для подбора адекватной индивидуальной дозы ингибиторов АХЭ, а также в качестве одного из критериев оценки эффективности проводимой терапии.
Журнал "Патогенез".-Т.8.-№1.- 2010.- С.47-48.

Впервой части монографии представлены общие сведения, классификация, клиника, методы диагностики, дифференциальная диагностика, общепринятые методы лечения, освещены проблемы беременности у пациенток с миастенией, а также особенности течения миастенического процесса в разных возрастных группах. Вторая часть посвящени современным достижениям в изучении молекулярных механизмов патогенеза миастении.
М. АНО Учебный центр "Невромед-Клиника", 2008.- 112 с.:ил

Проанализировано состояние 71 пациента с миастенией после проведения тимэктомии. Длительность наблюдения составила от 6 месяцев до 9 лет. Гиперплазия вилочковой железы была отмечена при гистологическом исследовании операционного материала у 46,5% больных. Опухолевые поражения тимуса выявлены в 50,7% случаев, из них в 16,7% отмечен инвазивный рост тимомы. В двух случаях (2,8%) выявлена атрофия вилочковой железы. Отличный и хороший эффект хирургического лечения получен у 73,8% прооперированных больных, в том числе при гиперплазии тимуса в 76,7% и при тимомах — в 69,7%. Отмечена зависимость эффекта от срока проведения операции после начала заболевания, возраста пациентов к моменту операции. Так, отличный и хороший результат получен у 82% больных, прооперированных в течение первых двух лет после манифестации заболевания.
Т.В. Романова, М.Ю. Белякова, С.Ю. Пушкин, А.П. Решетов Оценка эффективности тимэктомии у пациентов с миастенией // Саратовский научно-медицинский журнал, Vol. 5, Issue 2, 2009, pp. 234-237